Imunita v rôznych formách hepatitídy C

Nikolaeva LI, Olenina LV, Kolesanova EF
Ústav biomedicínskej chémie, RAMS, Moskva.

Zoznam skratiek:
IFN - interferón,
CTL - cytotoxické T lymfocyty,
HLA je ľudský leukocytový antigén,
TNF - faktor nekrózy nádorov.

ÚVOD

Asi 3% svetovej populácie je infikovaných vírusom hepatitídy C (HCV), čo predstavuje vážne nebezpečenstvo pre ľudské zdravie v dôsledku veľmi vysokej pravdepodobnosti (85%) s chronickou hepatitídou C (CHC), vedúci nakoniec k cirhóze a hepatocelulárneho karcinómu.

Väčšina ľudí s akútnou hepatitídou C, imunitný systém je schopný k eliminácii vírusu, čo umožňuje replikáciu v dlhej rade hepatocytov a iných buniek. Preto pacienti majú silnú humorálnej a bunkovú imunitnú odpoveď na oboch štrukturálnych a neštrukturálnych proteínov na virusaA rekonvalescentov a experimentálne infikovaných šimpanzov (jediný citlivosti zvierat) sú nechránené opakovaným reinfekcie rovnakého alebo iného izolátu vírusu. Okrem toho majú zvyčajnú pravdepodobnosť vzniku HCV. Všetky tieto skutočnosti ukazujú na nedostatok ochrannej imunity po akútnej hepatitídou C, a to zvlášť rozhodujúce aktívne mechanizmy, ktorými sa vírus uniká zistenie a odstránenie neutralizačných protilátok a buniek imunitného systému.

Táto revízia je venovaná úlohe vírusových faktorov vo vývoji chronickej HCV infekcie a znakom imunity pri akútnej a chronickej hepatitíde C.

CHARAKTERISTIKA ŠTRUKTÚRY VÍRUS.

Genóm HCV je malý sférický vírus, ktorý má obal proteín-lipid, nukleokapsid a jednovláknovú lineárnu RNA. Veľkosť vírusu podľa rôznych metód analýzy je približne 30 až 60 nm. V taxonomickej hierarchii patrí HCV do rodiny Flaviviridae do rodu Hepacivirus.

RNA vírusu pozostáva z 9 400 až 9600 nukleotidov a má pozitívnu polaritu. Genóm má jeden otvorený čítací rámec, viazaný na 5 'a 3' konci nekódujúcimi oblasťami (NPO). Otvorený čítací rámec kóduje polypeptid, ktorého hodnota sa líši pre rôzne izoláty vírusu od 3008 do 3037 aminokyselinových zvyškov. Tento polypeptid sa štiepi vírusovými a bunkovými signálnymi proteázami na 3 štrukturálne a 6 neštrukturálne proteíny (obrázok 1).

Obr.1. Schéma počiatočného vírusového polypeptidu a jeho spracovanie. Symboly ukazujú miesta štiepenia: - Signálne bunkové peptidázy; - proteázu NS2 / NS3; | vírusovej serínovej proteázy. Aminokyselinové zvyšky vírusových proteínov sú označené číslami.

Charakteristickým rysom genómu HCV sú rozmanité a niekedy významné genetické variácie. Všetky izoláty vírusu, v závislosti od stupňa podobnosti genómu, možno rozdeliť na 6 alebo 11 genotypov a niekoľko desiatok subtypov. Navyše u infikovaných pacientov vírus existuje ako súbor viriónov obsahujúcich mierne modifikované, ale úzko súvisiace genómy, takzvané kvázi-druhy.

Najviac konzervované v genóme vírusu sú 5'- a 3'-koncové NPO. 5'-koncový NPO poskytuje väzbu na ribozóm a obsahuje oblasť, ktorá je konzervovaná pre všetky izoláty. To má veľmi usporiadanú sekundárnu štruktúru a tvoria vnútorné ribozomálne miesto vstupu (VRVU) poskytujúca RNA preklad pre "obmedzenia" a -independentní mechanizmus pre iniciačného kodónu AUG v polohe 342. VRVU Translačný aktivita je nízka, ale zvyšuje sa interakciou s niektorými bunkovými proteínmi. Zistilo sa, že jeden z nich je väzobný proteín polypyrimidine traktu (BSPT), a voliteľne, L. heterogénne jadrový ribonukleoprotein Na vysielanie môže tiež vliyaet väzba BSPT s genómovej oblasti kódujúci proteín jadra, a X-oblasť 3'-koncové NCO, 3'-koncová NPO končí v obvyklom poly (U) trakte a novo objavenej X-oblasti 98 nukleotidov. Poly (U) trakt je extrémne heterogénny medzi izolátmi vírusu. X oblasť je veľmi konzervatívna a má veľmi usporiadanú sekundárnu štruktúru. Pravdepodobne sa zúčastňuje zhromaždenia proteínov replikačného komplexu. V procesoch replikácie iniciácie a regulácie 3'-koncové NCO môže komunikovať s BSPT a heterogénne jadrový ribonukleoproteinové C

Proteín Cor.

Tento proteín tvorí vírusový nukleokapsid. Zistilo sa, že môže existovať ako v celej dĺžke (známe ako p21 a obsahujúca 191 aminokyselinových zvyškov), tak aj v skrátenom C-konci. Proteíny s dĺžkou najmenej 174 aminokyselinových zvyškov sú lokalizované v cytoplazme a v jadre sa nachádzajú kratšie proteíny. Predpokladá sa, že skrátené formy proteínu hrajú dôležitú úlohu pri hepatokarcinogenéze. Nedávno sa ukázalo, že jadro proteínu je schopné modulovať intracelulárny účinok b-lymfotoxínu interakciou s cytoplazmovou časťou jeho receptora. Nukleokapsidový proteín ovplyvňuje niektoré transkripčné faktory, ktoré sa podieľajú na regulácii zápalového procesu. Môže tiež spôsobiť poruchy v bunkovom metabolizme triglyceridov. Nukleokapsidový proteín pravdepodobne zodpovedá za predĺženú imunosupresiu. Je to jeden z najaktívnejších imunogénnych proteínov vírusu. Zvyčajne vyvoláva silnú odpoveď na T a B bunky.

Enkapsulované proteíny.

Obalové proteíny (E1 a E2) tvoria nekovalentne viazaný heterodimér. Oba proteíny sú intenzívne glykozylované, v E1 je detekovaných 5 až 6 potenciálnych N-glykozylačných miest v E2-11 podobných miestach. Charakteristickým štrukturálnym znakom shellových proteínov je prítomnosť oblastí s vysokou frekvenciou výmeny aminokyselinových zvyškov, ktoré sa nazývajú variabilné a hypervariabilné zóny. E2 sú dva najviac variabilné oblasť vírusového polypeptidu: HVR1 (27 aminokyselinových zvyškov), a HVR2 (7 aminokyselín), ktoré sú lokalizované v N-koncovej časti E2. E2 proteín môže existovať v dvoch formách: normálny a predĺžený, obsahujúci malý peptid známy ako p7 na C-konci. Oba škrupinové proteíny sú čiastočne ponorené do lipidovej dvojvrstvy. Ale väčšina ich polypeptidového reťazca je vystavená na vonkajšom povrchu dvojvrstvy a má antigénnosť. Pravdepodobne sú shelfové proteíny zodpovedné za tropizmus vírusu. Zistilo sa, že rekombinantný proteín E2 interaguje in vitro s CD81, čo môže byť receptor pre HHC.

Neštrukturálne proteíny.

Proteín NS2 je tvorený autokatalytickým štiepením proteázou NS2 / NS3. Aktívna oblasť tejto proteázy obsahuje C-koniec NS2 a N-koniec NS3. V tejto proteáze neboli nájdené žiadne ďalšie proteolytické funkcie spracovania.

NS3 proteín má niekoľko katalytických funkcií. Proteázová aktivita má N-koncovú doménu. Táto serínová proteáza sa podieľa na spracovaní takmer všetkých vírusových neštrukturálnych proteínov. V proteázovej doméne bola zistená veľmi slabá imunogenicita. C-terminálna doména proteínu NS3 má aktivitu ATPázu / helikázu, ktorá katalyzuje syntézu "cap" v genómovej RNA. Imunitná odpoveď na NS3 je zameraná na túto oblasť.

Región NS4 obsahuje 2 proteíny nazývané NS4A a NS4B. Prvý proteín pôsobí ako kofaktor serínovej proteázy. Predpokladá sa, že druhý proteín sa zúčastňuje tvorby HCV-replikačného komplexu. B epitopy v genotype NS4A sú špecifické. T-epitopy sa tiež našli v proteíne.

Región NS5 pozostáva z 2 bielkovín - NS5A a NS5B. Proteín NS5A je intenzívne fosforylovaný. Pravdepodobne je to súčasť replikačného komplexu vírusu. V infikovanej bunke sa tento proteín nachádza spolu s proteínom NS5B v blízkosti jadrovej periplazmatickej membrány. Ako je známe, NS5B funguje ako RNA-dependentná RNA polymeráza. V dôsledku nedostatku aktivity 3'-5'-exonukleázy táto RNA polymeráza spôsobuje veľa replikačných chýb, čo vedie k vysokej miere prenosu. Obidva proteíny oblasti NS5 sú imunogénne.

B-celulárna odpoveď.

U pacientov v akútnej fáze C protilátok hepatitídy do štrukturálnych proteínov vírusu je zvyčajne stanovená 6-8 týždňov po infekcii, a vírusová RNA niečo skôr, - v 2-4 týždňov. Prípadné odchýlky drážok dát spojených s prijatou dávkou vírusu, spôsobu infekcie a stavu imunitného systému. Podľa WHO akútna fáza hepatitídy C trvá 6 mesiacov. Aj keď doteraz sa ukazuje, že trvanie virémie po sérokonverzie u pacientov v rekonvalescencii priemere 19 mesiacov (rozmedzie 14 až 45 mesiacov).

Vývoj neutralizujúcich protilátok na obalených proteínoch HHC je jedným z účinných mechanizmov na elimináciu vírusu. Ale pretože pre stanovenie naozajstné neutralizačných protilátok v každom prípade ochorenia musia byť použité všetky antigény izoláte variantov vírusov a overiť neutralizácia u šimpanzov, to je skutočná stanovenie dostupných anti-E2 protilátkami, ktoré neutralizujú naviazanie vírusu na bunky (tzv NOB protilátka). Predpokladá sa, že NOB epitopy sú trochu. Jedna časť je lokalizovaná v hypervariabilní oblasti E2, zatiaľ čo druhý je v oblasti konzervatívny. Je dokázané, že šimpanzy po imunizácii rekombinantnými obalových proteínov NOB titre 1: 600 a vyššie, sú chránené pred počiatočné infekcie. Titre NOB u pacientov v akútnej fáze môžu byť v rozmedzí od 0 do 1: 6000. Medzi titrami NOB a výsledkami akútnej hepatitídy C nebola žiadna jasná korelácia. Ale medzi budúcimi rekonvalescentnými titulmi NOB neboli veľmi vysoké. Existuje pravdepodobne ďalšie neutralizačné epitopy, ktoré majú vplyv na výsledok akútnej hepatitídy typu C, alebo iných faktorov imunitnej odpovede. Avšak, v chronicky infikovaných pacientov s vysokým titrom NOB viac ako 3 mesiace, potom bolo odstránenie vírusu. V rekonvalescencii protilátok proti obalovým proteínom sa postupne znižuje, ale niektoré z nich po dlhú dobu, tieto protilátky cirkulujú v nízkych titroch.

Nie je známe o úlohe jednotlivých epitopov proteínu El pri akútnej hepatitíde C. Zaujímavé údaje boli získané vyšetrením pacientov s cirhózou HCV po transplantácii pečene. S rozvojom akútnej rekurentnej hepatitídy C u týchto pacientov sa zvýšila hladina iba anti-E1 protilátok. Kryoglobulinémia bola spojená s nižšou hladinou protilátok proti proteínu El a závažnejšími léziami štepu.

Ukazuje sa, že v prvom mesiaci akútnej fázy hepatitídy C, keď je obsah protilátok nevýznamný, sa zvyšuje len množstvo proteínu tak rýchlo ako vírusová RNA. Kvantitatívna analýza obsahu proteínov v proteíne neodhalila rozdiely v budúcich rekonvalescenciách a kroniky. Po 6 mesiacoch akútnej hepatitídy C sa začína znižovať rýchlosť rastu RNA a proteínu veveričky. Takmer všetci pacienti, ktorí sa zotavili z akútnej hepatitídy C, majú celoživotné protikorózne protilátky, pravdepodobne kvôli vysokej imunogenite tohto proteínu.

V akútnej fáze sú protilátky proti neštrukturálnym proteínom stanovené neskôr ako protilátky proti štrukturálnym proteínom. V proteíne NS3 sa tvoria protilátky proti proteázovej doméne menej často (v 10% skúmaných) než na ATP / helikázovú doménu. Často u zotavujúcich sa pacientov na konci akútnej fázy sa titer anti-NS3 protilátok znižuje skôr, ako vírus zmizne. Rovnaký výsledok sa zistil pri štúdiu humorálnej odpovede u experimentálne infikovaných šimpanzov. Pravdepodobne dlhodobo vysoké titre protilátok proti NS3 v akútnej fáze hepatitídy C môžu byť považované za marker pre chronizáciu. Protilátky proti proteínu NS4 v akútnej fáze sa detegujú ako s vysokým, tak s nízkym titrom. Nebola nájdená žiadna spojitosť s výsledkom ochorenia. Protilátky proti NS5 vo vysokých titroch na konci akútnej fázy sa považujú za nepriaznivý znak.

Chronická infekcia HCV zvyčajne trvá od 10 do 25 rokov s postupným zvyšovaním klinických príznakov HCV. Počas chronickej HCV infekcie môže byť hlavná verzia vírusu neutralizovaná, ale potom sa vytvoria menšie varianty. Quasivids z HHC sú pohyblivým cieľom, ktorý je obmedzený imunitným systémom hostiteľa. Zaujímavé údaje boli získané vyšetrením pacienta s CHC a agammaglobulinémiou. Izolát tohto pacienta nemal genetickú variabilitu v HVR1, kde je lokalizovaná jedna z hlavných zón rozdielov medzi variantmi quasispecies. Pravdepodobne je variabilita HVR1 výsledkom imunitného lisu, ktorý vedie k výberu variantov vírusu, ktoré sú odolné voči neutralizácii. Vzhľad nového veľkého kvázi typu je sprevádzaný zvýšením virémie a zvýšením titra protilátok IgM proti vírusovým proteínom. Postupne sa táto nová hlavná verzia nahrádza. Takýto postup vedie k periodickej virémii podobnej vlne, ktorá je sprevádzaná exacerbáciou CHC a zvýšením hladiny protilátok.

Keďže neutralizačné protilátky zohrávajú významnú úlohu pri eliminácii patogénov, je potrebné porozumieť ich potenciálom pri infekcii HBV. Je známe, že neutralizujúce protilátky sa tvoria na glykoproteínoch škrupín, čo sa experimentálne potvrdzuje pri pokusoch na šimpanzoch. Predpokladá sa, že hlavné neutralizačné protilátky sa tvoria na proteíne E2, v ktorom sa nachádzajú oba lineárne a konformačné B epitopy. Pri epitopovom mapovaní miesta HVR1 sa ukázalo, že skutočne obsahuje určitý počet lineárnych determinantov, ktoré sú pravdepodobne špecifické pre izoláty. Heterogenita HVR1 je extrémna. Pri analýze primárnej štruktúry HVR1 bol objavený princíp aminokyselinových substitúcií v tejto oblasti. Nahradenie je obmedzené na určité skupiny aminokyselín s podobnými fyzikálno-chemickými vlastnosťami a niektoré polohy sú vysoko konzervatívne. Stálosť dĺžky, jasné vzory b-oblúkov a konzervatívne hydrofóbne polohy naznačujú, že HVR1 má určitú priestorovú štruktúru napriek vysokej variabilite jej aminokyselinových sekvencií. Analýza divergentného vývoja kvázi-druhov u pacientov infikovaných z jediného zdroja ukázala, že HVR1 nie je zapojený do náhodného genetického driftu. Mutácie v ňom sú kontrolované tak pozitívnou selekciou (imunitný tlak), ako aj negatívnymi (funkčné vlastnosti, prípadne tkanivový tropizmus). Bolo potvrdené, že môžu existovať neutralizujúce determinanty, ktoré majú krížovú reaktivitu na rôzne izoláty HBV bez ohľadu na genotyp a nie sú spojené s miestom HVR1.

Aké sú možnosti neutralizácie protilátok pri chronickej infekcii HHV? Údaje získané in vivo aj in vitro naznačujú, že neutralizujúce protilátky sa produkujú u pacientov s chronickou HCV infekciou. Účinnosť týchto protilátok je však obmedzená, pretože nie sú namierené proti niektorým menším variantom vírusu obsiahnutým v tomto kvázi-druhovom súbore. A to vedie k akumulácii menších variantov vírusu, medzi ktoré patrí uprednostňovanie kvázi-druhov, najmenej rozpoznateľnej neutralizačnej protilátky. Vzhľadom na vysokú mieru mutácie vírusu sa neustále objavuje obrovský počet nových vírusových variantov, medzi nimi kvázi-druh uniká neutralizačných protilátok.

Účinnosť humorálnej imunity pri infekcii HBV môže byť nízka kvôli stabilite vírusových variantov až po neutralizáciu protilátok; pomalý výskyt vírusovo špecifických protilátok; slabá imunogénnosť HBV proteínov a nízke titre protilátok.

T-CELULÁRNA ODPOVEĎ.

Odozva lymfocytov CD4 + T-helper

Možno, že odpoveď na antivírusové T bunky má hlavnú úlohu pri eliminácii HBV, pretože neutralizujúce protilátky sa zdajú byť často veľmi neúčinné. T helper (Th) lymfocyty rozpoznávajú vírusové antigénne peptidy reprezentované komplexom HLA triedy II na povrchovej membráne antigén prezentujúcich buniek. V závislosti od typu cytokínového profilu sú Th bunky rozdelené do dvoch skupín: Th1 a Th2. Prvý produkuje IFNg a IL2, stimulujúcu reakciu T-buniek a cytotoxickú aktivitu T lymfocytov a posledne menované produkujú IL4 a IL10, stimulujúc odpoveď B-buniek. Teda lymfocyty hrajú významnú úlohu pri regulácii imunitnej odpovede.

Na začiatku akútnej fázy hepatitídy C je možné detegovať Th lymfocyty v periférnej krvi pre rôzne antigény HBV. Proliferatívna odpoveď Th lymfocytov na všetky štrukturálne a neštrukturálne proteíny HBC indikuje prítomnosť Th epitopov vo všetkých vírusových proteínoch. Analýza odpovede T buniek u pacientov v akútnej fáze odhalila rozdiely v intenzite odpovede Th. Niektorí pacienti, ktorí často mali normálne alebo nízke hladiny alanínu transaminázy, ukázali intenzívnu Th odpoveď na širokú škálu vírusových proteínov a zvýšenú hladinu Th1 bunkových cytokínov. Následne odstránili vírus. V budúcej kronike v akútnej fáze bola reakcia špecifická na vírus Th nižšia a prevažovali cytokíny typu Th2.

Pravdepodobne existujú najkritickejšie epitopy v proteínoch E2, Kor a NS3, ktoré sú najdôležitejšie pre výstup z infekcie. Takže v C-koncovej časti oblasti HVR1 proteínu E2 je zahrnutý Th epitop, ktorý je zapojený do indukcie protilátok k tejto hypervariabilnej oblasti. Tento epitop má vnútornú krížovú reaktivitu, ktorá je pravdepodobne spôsobená prítomnosťou špeciálneho miesta, ktoré poskytuje väzbu na molekuly HLA. Zistilo sa, že iba u pacientov s odpoveďou Th na HVR1 boli prítomné protilátky proti tejto hypervariabilnej oblasti, aj keď sa našli protilátky anti-E2 u všetkých pacientov. Pravdepodobne sú potrebné Th bunky špecifické pre HVR1 na indukciu neutralizačných protilátok (ako už bolo opísané, jeden z epitopov NOB je lokalizovaný v HVR1).

Pravdepodobne skorá intenzívna Th bunková odpoveď na proteín NS3 v akútnej fáze je sprevádzaná oživením. V NS3 sú mapované niekoľko epitopov Th. Imunodominantný epitop je lokalizovaný v oblasti s aminokyselinovými zvyškami 1248-1261. Má vysokú väzobnú schopnosť s najbežnejšími alelami HLA-DR. Dva ďalšie epitopy Th lokalizované na miestach s aminokyselinovými zvyškami 1388-1407 pravdepodobne nie sú také významné, pretože majú veľmi obmedzený vzorec väzby na HLA-DR alely.

V nukleokapsidovom proteíne sa našlo veľa Th epitopov. Predpokladá sa, že na elimináciu vírusu je nevyhnutné rozpoznať Th lymfocytov súborom týchto epitopov. V akútnej fáze hepatitídy C sa vírusom špecifické Th lymfocyty nachádzajú v periférnej krvi aj v pečeni.

Chronickí pacienti infikovaní vírusom HBV významne zvýšili obsah vírusovo špecifických Th2 buniek a ich cytokínov. Zhoršená rovnováha produkcie cytokínov Th1 / Th2 môže hrať dôležitú úlohu pri imunopatogenéze chronickej infekcie HBV. Zistilo sa zníženie hladiny IFNg a IL12 v CHC. Tento nedostatok je dôsledkom zvýšenej hladiny IL10, čo je predpokladaný negatívny regulátor pre IFNg. Zvýšený počet buniek Th2 v CHC sa môže znížiť pri kombinovanej liečbe ribavirínom a IFNa. Zistilo sa, že u pacientov s klinickým a biochemickým zlepšením po liečbe IFNa sa zvýšila hladina Th1 cytokínov a zvýšila sa odpoveď Th buniek na proteíny NS3 a NS4. Zatiaľ čo neprítomnosť pozitívneho výsledku pri liečbe IFN je spojená so zvýšením odpovede Th na proteíny kukurice a NS5. Pacienti s aktívnym CHC majú významne zvýšenú proliferačnú odpoveď na proteínové peptidové peptidy ako asymptomatické nosiče infekcie HBV a rekonvalescenciu po liečbe interferónom. Je pravdepodobné, že Th bunková odpoveď na niektoré imunodominantné epitopy v koreláte koreluje s aktivitou HCG. Nedávno sa ukázalo, že v modelových experimentoch na myšiach môže proteín spôsobiť potlačenie imunitnej reakcie hostiteľského organizmu na vírus vakcíny. Použitím série rekombinantných vírusových vakcín a HHC Large M.K. a spoluautori zistili, že kukuričný proteín bol zodpovedný za imunosupresiu, zníženie produkcie IFNg a IL2, predĺženú vírusu a zvýšenú mortalitu infikovaných myší.

Aká je distribúcia vírusovo špecifických Th lymfocytov v CHC v pečeni? U dospelých pečeň neobsahuje konštitučné lymfatické tkanivo, takže pri hepatitíde C dochádza k rozdeleniu intrahepatálnych T lymfocytov. V bioptických vzorkách od pacientov s HCV existuje vždy veľká odchýlka v percentách aktivovaných T buniek a antigén-špecifických T buniek. Typicky 40-80% intrahepatálnych T buniek má aktivačné markery, ale iba 0,5% T buniek je špecifické pre akýkoľvek HHC proteín. Pravdepodobne existuje aktivácia T buniek nezávisle od antigénu v pečeni v CHC. Existencia intrahepatálnych Th lymfocytov, špecifických pre jadro, sa ukázala ako NS5, voči NS4. Analýza vzoriek pečeňovej biopsie odhalila prevalenciu lymfocytov CD8 + CD45RO + (pamäťovú populáciu) v oblastiach s lobilovým a periportálnym zápalom. V strede lymfatického folikulu sa našli CD20 + B bunky a v malom množstve CD4 + T buniek, ktoré mali markér CB45RA + (jednoduchá populácia). Pomer hepatických T lymfocytov CD4 + / CD8 + závisel od viremie, ale nezávisel od genotypu vírusu.

Skúmanie rekonvalescentov, ktorí utrpeli akútnu hepatitídu C (pred 8-17 rokmi), preukázali existenciu silnej a multišpecifickej odpovede Th na množstvo vírusových proteínov. Antivírusová Th odpoveď bola predovšetkým reprezentovaná Thl lymfocytmi. Tieto skutočnosti naznačujú existenciu dlhotrvajúcich pamäťových buniek Th.

Odozva CD8 + cytotoxických T lymfocytov.

Prakticky všetky bunky organizmu exprimujú HLA molekuly triedy I, ktoré sú snímané rozširuje receptory T-buniek, ktoré poskytujú mechanizmus pre identifikáciu antigénu a elimináciu buniek infikovaných vírusom. Zvyčajne sa môže každý vírusový proteín syntetizovaný intracelulárne štiepiť v cytoplazme na krátke peptidy. Peptidy sa potom transportujú do endoplazmatického retikula, kde sa viažu na molekuly HLA triedy I. Takéto peptidy obsahujú štruktúrny motív, ktorý má afinitu pre špecifický HLA haplotyp. Ako vírusové proteíny sú vyjadrené v raných fázach replikačného cyklu vírusu, môžu byť bunky infikované vírusom cielené cytotoxickými T-lymfocyty (CTL) pred objavením sa novej vírusovej potomstvo. HBV sa líši od iných hepatotropných vírusov s extrémne nízkymi hladinami virémie a stimulácia CTL odpovede sa vyskytuje pri nízkych koncentráciách vírusových antigénov. Napriek tomu je CTL odpoveď detegovaná u pacientov s chronickou hepatitídou C a u pacientov v akútnej fáze. Hoci úloha CTL-reakcie v akútnej fáze ochorenia bola študovaná len málo. V pečeni šimpanza bola reakcia CTL pozorovaná v akútnej fáze, ale nebola dostatočne silná, aby zabránila vzniku chronickej infekcie. Ibe M. a kol., Identifikoval epitop, ktorý indukuje silnú špecifickú CTL odpoveď v akútnej fáze hepatitídy C u jedného pacienta umiestneného v proteíne NS3. Mutácie v ňom ovplyvnili jeho väzbu na molekulu HLA až po celkovú prevenciu rozpoznávania CTL. Hoci bola silná CTL odpoveď na tento epitop pozorovaná v akútnej fáze ochorenia, ale už nebola detegovaná jeden mesiac po zotavení. Nedostatok experimentálnych dát možno vysvetliť skutočnosťou, že iba veľmi obmedzené množstvo CTL epitopov môže byť rozpoznávaný CTL v akútnej fáze hepatitídy C, rovnako ako relatívny nedostatok dostupného výskumu akútnej fáze, ktorá sa vyskytuje pomerne často asymptomatické.

Štúdie uskutočnené na veľkých skupinách pacientov s chronickou hepatitídou C ukázali, že reakcia CTL je extrémne heterogénna u pacientov infikovaných HCV. Zistila sa znateľná reakcia CTL v 30 až 46% prípadov. Stupeň reakcie CTL sa pohyboval od nezistiteľného až po detekovateľný ako v pečeni, tak aj v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMC). Schopnosť súčasnej CTL odpovede na niekoľko epitopov sa tiež líšila u pacientov od odpovede jediného epitopu na súčasné rozpoznanie 5 rôznych epitopov. V proteínoch HCV sú nájdené tak izolátovo špecifické, ako aj krížovo reaktívne CTL epitopy. Vo všeobecnosti sa zistilo, že skrížene reagujúca reakcia na epitopy v jadre. Neboli zistené žiadne korelácie medzi prítomnosťou alebo neprítomnosťou aktivity špecifickej pre CTL v pečeni a faktormi ako je pohlavie, vek, dĺžka ochorenia alebo spôsob infekcie. Viaceré štúdie ukázali, že úroveň virémie je oveľa nižšia u pacientov s detegovateľnou CTL odpoveďou, ale v iných sa zistená pravidelnosť nepotvrdí. Pacienti s detegovateľnou aktivitou anti-HCV CTL v pečeni mali podľa histologických údajov vyššiu hladinu sérových aminotransferáz a výraznejší periportálny a portálny zápal.

Odozva CTL sa líši medzi jednotlivcami a je obmedzená na súbory typov HLA, ktoré určujú, ktoré epitopy vírusu môžu byť prezentované imunitnému systému. Doteraz bolo viac ako 37 vírusovo špecifických CTL epitopov reprezentovaných 15 molekulami HLA triedy I (tabuľka 1). Heterogénna CTL reakcia môže byť zameraná na akékoľvek štrukturálne a neštrukturálne proteíny vírusu. Dokonca ani u pacientov s rovnakými typmi HLA nebol rozpoznaný rovnaký CTL epitop, s výnimkou výnimiek. Takže dostupné údaje môžu naznačovať, že CTL odpoveď u väčšiny pacientov s chronickou hepatitídou C nedosahuje potenciálne maximum. Predpokladá sa, že peptid by bolo vysoko imunogénna, ak je schopná viazať sa na prezentáciu jeho HLA molekulu s vysokou afinitou, komplex "HLA-peptid" je reprezentovaný vysokou frekvenciou na infikované bunkovom povrchu, a tiež má vysokú afinitu k receptoru T buniek, a koncentrácia prekurzorov špecifických CTL je pomerne vysoká. Emerging alebo mutanty dostal výhody replikácie drobné odchýlky kvazividovogo sada môže vyvolať posun od jednej z imunodominantní epitop do druhého, a to aj v prípade, že CTL odpoveď vyvolaná proti peptidu, kde mutácie došlo. V heterogénnej vírusovej populácii je účinnosť CTL odpovede na rôzne epitopy menej predvídateľná a vytvára komplexnú oscilujúcu dynamiku v čase. Posun v imunodominancii môže zvýšiť vírusovú záťaž a spôsobiť progresiu ochorenia. Tak, hoci HCV-špecifické CTL sú nájdené v pečeni a v PBMC frakcii pacientov s chronickou hepatitídou C, a rozpoznať viac epitopov, pravdepodobne žiadny z nich nemôže byť nazývaný imunodominantní.

CTL hrajú zrejme určitú úlohu v obmedzení replikácie HCV. Táto odpoveď nie je dostatočná na úplné odstránenie vírusu pri chronickej infekcii a navyše môže spôsobiť poškodenie pečene. Je známe, že CTL možno rýchlo rozpoznať a lyžujú bunky nesúce smerovo HCV antigény bez vyvolania významnej zápal prostredníctvom perforinovogo, FasL- a TNFa -baziruemyh mechanizmov. Perforínom sprostredkovaná cytolýza je hlavným mechanizmom pri ničení infikovaných hepatocytov. Ale aktivované CTL môžu tiež indukovať smrť tesne lokalizovaných neinfikovaných hepatocytov FasL a TNF v priamom kontakte s CTL. V tomto prípade je príspevok perforínového mechanizmu veľmi nevýznamný. TNFa a TNFb a IFNg, uvoľní z aktivovaných CTL môžu indukovať bunkovú smrť, aj bez otvoreného kontaktu s CTL, ale tento proces je dlhšia ako prvé dva. TNF, sa predpokladá, že indukujú apoptosu buniek, ktoré sprostredkovávajú uvoľňovanie voľných radikálov z mitochondriálnych elektrónov dopravných ciest a moduláciu syntézy niektorých proteínov. interakcie HCV nukleokapsidový proteín s intracytoplazmatická receptorom časť TNFb pravdepodobne je vybraný-evolučného mechanizmu, ktorý zabraňuje predčasnému vírus apoptózu hostiteľskej bunky. Pri absencii dostupných modelových bunkových kultúr nemôže byť priama cytopatia vírusu hepatitídy C úplne preskúmaná. Predpokladá sa, že cytotoxické bunky, a cytokíny uvoľňované T-pomocných buniek, CTL, NK-buniek a iné zodpovedný za viacnásobného poškodenia pečene u pacientov infikovaných HCV.

Dôvody neúčinnosti CTL odpovede v CHC sa zdajú byť determinované komplexom vírusových a hostiteľských faktorov. Jednotlivé skupiny molekúl pacientov s HLA nemusia poskytnúť účinnú prezentáciu epitopov CTL imunitnému systému. CTL odpoveď tiež závisí od kvantitatívnej stimulácie poskytovanej vírusom, t.j. od úrovne virémie. Silná reakcia CTL môže obmedziť replikáciu vírusu na nízkej úrovni, avšak v nasledujúcom časovom intervale nebude menšie množstvo vírusu poskytovať silnú stimuláciu a CTL odpoveď sa môže znížiť. Osobitnú úlohu zohráva extrémna heterogenita vírusovej populácie HCV. Korelácia medzi úrovňou virémie a objavením sa nových variantov vírusu môže byť pozitívna aj negatívna. Možno vznik "vyhýbajúceho" CTL epitopu, ktorého príčinou môže byť dokonca aj substitúcia jednej aminokyseliny v epitopovej oblasti. Mutácie v kotevných zvyškoch vedú k strate väzby na molekulu HLA, t.j. k porušeniu prezentácie antigénu. Je tiež možné, že variácie v sekvenciách susediacich s CTL epitopmi spôsobujú zmeny v prezentácii epitopov. Mutácie v aminokyselinových zvyškoch v kontakte s T-bunkovými receptormi môžu spôsobiť stratu rozpoznávania a tiež zabrániť aktivácii CTL. Ešte účinnejší mechanizmus vyhýbania sa vírusom než zmiznutie už existujúceho CTL epitopu je antagonizmus, t.j. objavenie nového štrukturálneho variantu CTL epitopu, ktorý sa viaže na HLA triedy I s rovnakou špecifickosťou, ale namiesto stimulácie CTL spôsobujúcej klonálnu anergiu. Výber možných variantov a antagonistov môže byť pomerne skorá udalosť vyskytujúca sa v akútnej fáze hepatitídy C. Je zrejmé, že hrá dôležitú úlohu pri vzniku vírusovej perzistencie.

Variabilita imunitnej odozvy je spojená s HLA polymorfizmom. Ľudský leukocytový antigén je kritickým genetickým faktorom, ktorý iniciuje a tým reguluje imunitnú odpoveď. Nedávno sa ukázalo, že u pacientov s HLA haplotypmi DQB1 * 0301 a DKB1 * 1101 je pravdepodobnejšie, že sa zotavia s akútnou hepatitídou C. Pri progresívnom poškodení pečene v CHC sú spojené haplotypy triedy I B54, zatiaľ čo haplotypy triedy DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 sú spojené s nízkou aktivitou. Avšak veľa nie je jasné o úlohe HLA polymorfizmu pri infekcii HBV. Zdá sa, že je pravdepodobnejšie, že modulácia odpovedí anti-HHC interakciou komplexu viacerých génov namiesto jednoduchých alel.

Antivírusové účinky interferónu pri infekcii HBV

Infekcia vírusom buniek vedie k produkcii interferónov a a b. T bunky reagujú na vírusovú infekciu s produkciou IFNg. Interferóny indukujú syntézu mnohých proteínov (obrázok 2), ktoré majú priamu antivírusovú a imunomodulačnú aktivitu (táto nie je predmetom tejto časti).

Obr.2. Schéma antivírusových účinkov interferónu pri HCV infekcii.

Pri infekcii HBV sú antivírusové účinky interferónu často neúčinné, pravdepodobne preto, že tento vírus má ochranu proti IFN. Existuje takáto ochrana proti PKR proteínkináze. Tento enzým fosforyluje a-podjednotku eukaryotického iniciačného faktora eIF-2a, ktorý zastavuje syntézu proteínov v infikovanej bunke. Nedávno sa ukázalo, že vírusový proteín NS5A môže inhibovať funkciu PKR proteínkinázy in vivo. Po prvýkrát v roku 1995 sa u japonských pacientov infikovaných subtypom 1b detegovalo miesto (ISDR) v proteíne NS5A, ktorý je zodpovedný za citlivosť na INF. Keďže liečba IFN je jedinou terapiou pre pacientov s CHC, veľa pozornosti sa venuje štúdiu anti-IFN účinkov vírusu. Nedávno sa pozorovala priama interakcia miesta ISDR s proteínkinázou PKR. Výsledkom je narušenie dimerizácie enzýmu a jeho funkčnej aktivity. Akumulácia 4 alebo viacerých mutácií v ISDR nukleotidovej sekvencii v porovnaní s kontrolným izotypom (HCV-J) vedie k narušeniu interakcie s proteínkinázou PKR. V tomto prípade je protivírusový mechanizmus proteínkinázy PKR účinný. Doteraz však neexistuje jasné prepojenie medzi štruktúrou ISDR a výsledkami liečby IFN. Možno, pretože existuje viac miesta v NS5A proteine ​​blokujúcom IFN akciu.

Úloha systému 2 ', 5' -oligo (A) s infekciou HBV bola zle skúmaná. Indukovaná IFN 2 ', 5'-oligoadenyl-syntetáza (OAC) katalyzuje tvorbu krátkych oligoadenylátov, rezistentných na hydrolýzu bežnou nukleázou. Tieto oligoadenyláty aktivujú latentnú formu 2 ', 5' -oligo (A) -dependentnej RNA-azu L. Rozštiepi jednoreťazcovú RNA na malé fragmenty. Vysoká hladina OSA v sére (200 pikomolov / deciliter) v akútnej fáze hepatitídy C súvisí s regeneráciou. Pravdepodobne je zotavenie spojené s vysokými hladinami endogénneho IFN a OAS. Avšak použitie exogénneho IFN pri liečbe CHC neovplyvnilo hladinu 2 ', 5'-oligoadenylsyntetázy.

Interferón indukujúce Mx proteíny poskytujú rezistenciu na niektoré vírusy RNA. Tieto proteíny patria do nedávno charakterizovanej GTP-ase, ktorá sa podieľa na základných bunkových procesoch. Syntéza Mx proteínov je indukovaná v akútnej fáze vírusových infekcií. Bol nájdený vzťah medzi pozitívnym výsledkom liečby IFN a vysokou úrovňou expresie proteínu MxA u chronicky pacientov infikovaných HBV. Mechanizmus protivírusového účinku MxA proteínu v CHC nie je známy. Predpokladá sa, že tento proteín narušuje transport vírusového genómu do požadovaného oddelenia bunky.

Vzhľadom na skutočnosť, že je možné dosiahnuť plne pozitívny výsledok pri liečbe interferónom len u 8-12% pacientov s CHC, je pravdepodobné, že HHC má niekoľko proteínov poskytujúcich účinnú rezistenciu na IFN.

IMUNNÉ PORUŠENIA V CHRONICKOM HAX-INFEKCII.

Interakcia HCV s imunitným systémom hostiteľského organizmu nie je obmedzená na odpoveď tohto systému na vírus ako cudzí biologický objekt. Kým akútnej hepatitídy C, končiaci zotavenie pozorovali iba humorálne bunky protilátky tvoriace a cytotoxické odpovede na HCV (viď. Skôr), HCV persistencia často vedie k narušenej imunitné funkcie. Hlavné prejavy týchto porúch sú nasledovné: 1) vznik orgánovo špecifických a nešpecifických protilátok v krvnom sére, v mnohých prípadoch sprevádzané autoimunitného lézií príslušných orgánov; 2) kryoglobulinémia; 3) malígne lymfoproliferatívne ochorenia.

Autoprotilátky nájdené v krvnom sére 18-91% pacientov s CHC. Vysoká heterogenita ukazovateľov sa zdajú byť výsledkom rozdielov v sade definovanej autoprotilátok. Všeobecne platí, že u chronickej hepatitídy C v sére môžu byť detekované anti-nukleárna (ANA, v 8-63% pacientov), ​​antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), mitochondriálnej (AMA, 4-8%), antityreoperoxidázu (10-20%), antiagregačné protilátky, protilátky proti nukleoproteínov a DNA do pečene a obličiek mikrozómoch (LKM-1, 0 - 20%), kardiolipin (22 - 34%), epiteliálne antigény parietálnych buniek žalúdka (GPC, 32%) a cytoplazmatické antigény neutrofily. Vďaka prítomnosti autoprotilátok spojených autoimunitného ochorenia, ktorého frekvencia u pacientov s HCV bol významne vyšší ako u neinfikovaných HCV: planus orálna, neskoré kožné porfýria, autoimunitné tyreoiditida a trombocytopénia, alergické kožné reakcie, xerostómia a Xerophthalmia, autoimunitné hepatitída okrem vírusových, myozitídy a bolesť svalov, polyneuropatia, Sjögrenov syndróm, bolesti kĺbov a artritída. U pacientov s hepatitídou C je charakterizovaná ako veľký výskyt diabetu v porovnaní s non-infikovaných jedincov. Prítomnosť u pacientov s hepatitídou autoprotilátok, najmä LKM-1 môže viesť k vážnemu poškodeniu pečene, ako je doložené histologicky a biochemicky. Veľa pacientov s LKM-1 protilátky (protilátky proti pečeňové mikrozomálne cytochrómu P450 2D6) a CHC nastať pečeňové lézie podobné tým, ktoré pozorovali u pacientov s autoimunitné hepatitídou. Cytochróm P450 2D6 je tiež autoantigén u pacientov s hepatitídou typu autoimunitné II. Avšak špecificitu epitopov LKM-1 protilátok v tejto chorobe a hepatitídy C sú významne odlišné.

Kryoglobulinemie - ďalší veľmi časté autoimunitné ochorenia spojených s HCV. To je nájdené v 11-62% pacientov s chronickou hepatitídou C (väčšie heterogenity výsledky môžu byť výsledkom regionálnej distribúcie hepatitídy C závislé kryoglobulinemie). U pacientov v sére obsiahnuté krioglobulinemichnyh kryoglobuliny - imunoglobulíny, vyzrážaný, keď teplota klesne pod normálne. U pacientov s hepatitídou C sa zmieša Kryoglobulinemie typu II a III, ktoré sa vyznačujú tým, polyklonálne IgG (typ III) za prítomnosti kriopretsipitiruyuschih alebo ich zmes s monoklonálnou IgM reumatoidnej faktor aktivity (typu II). Vzhľad kryoglobuliny často sprevádzaná poklesom koncentrácie účinnej faktory komplementu C3 a C4 v dôsledku zachytenia kryoprecipitátu. Gipokomplementemiya vedie k urýchleniu zrážaniu kryoglobuliny, systém komplementu boli zodpovedné za odstránenie imunoglobulínových agregátov. Ako súčasť kryoprecipitátu sa nachádzajú tiež spojené s protilátkami a / alebo s nízkou hustotou lipoproteínu HCV viriónov, ale anti-HCV protilátok nie sú zodpovedné za uskutočnená kryoprecipitácia. Zachyťte kryoprecipitátu virióny v niektorých prípadoch môže dôjsť k deformácii alebo dokonca spôsobiť falošne negatívne výsledky pri stanovení HCV RNA pomocou PCR.

Kryoprecipitátu formácie v cievach vedie k narušeniu periférneho prekrvenia a poraziť príslušných orgánov a tkanív. Kryoglobulinemie môže viesť k periférnej a systémovej vaskulitídy, membránoproliferativní glomerulonefritidou, myalgia a myozitída, artritídy, najmä reumatoidnej artritídy, Sjögrenov syndróm, Reynaudův syndróm, periférna neuropatia, pľúcna fibróza, a niektorých ďalších autoimunitných ochorení. Prítomnosť sérových kryoglobuliny nemusí vždy viesť k rozvoju patologických procesov. Koncentrácia kryoglobuliny nekoreluje so stupňom poškodenia pečene v hepatitídy C. Je však poznamenať, že typ III kryoglobulinémie zvýšené riziko hepatocelulárneho karcinómu, kryoglobulinemie a typu II - riziko cirhózy.

Vzhľad sére kryoglobuliny, najmä typu II (monoklonálne IgM), indikuje výskyt reštrukturalizácia imunoglobulínových génov ťažkého reťazca a klonální expanziu B-lymfocytov. Molekulárne genetické štúdie skutočne preukázali prešmyk imunoglobulínových reťazcov génov u pacientov s CHC, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie cirkulujúcich monoklonálnych imunoglobulínov. Tieto procesy nemusia nutne viesť k vzniku kryoglobulínov, pozoruje sa monošpecifická gamaglobulinopatia, ktorá nie je spojená s kryoprecipitujúcimi imunoglobulínmi. Klonálna expanzia B-lymfocytov sa vyskytuje ako v infiltrátoch pečene, tak v lymfatických uzlinách, kostnej dreni a periférnej krvi. Táto klonální expanzia B-lymfocytov v sprievode proliferáciu, je prvý stupeň non-Hodgkinov lymfóm B-buniek / immunoplazmatsitomy. Choroba (ale nie iné formy non-Hozhdkinskih lymfómov), v úplnej väčšine výskumu spojeného s infekciou dlhodobé pretrvávanie HCV a v spojení s vývojom kryoglobulinemie. Takmer 60% pacientov s chronickou hepatitídou C, s kryoglobulinemie pozorované určité porušenie morfológiu lymfatického systému, ktoré môžu byť prekurzory malígne transformácie B buniek.

Mechanizmy autoimunitných reakcií a kryoglobulinemie s hepatitídou C, zostávajú nejasné. Tieto procesy nie sú závislé na úrovni virémia, ale pozitívnu koreláciu s dobou trvania infekcie HCV. Vzhľad autoprotilátok nie je spojená s konkrétnou genotypu HCV, pričom údaje o Kryoglobulinemie spojenie s genotypom HCV zmiešané. V štúdiách vykonaných v Taliansku a Španielsku, bolo preukázané, že u pacientov s chronickou hepatitídou C gammaglobulinopatiyami vrátane kryoglobulinemie, HCV podtypov prevažujú 2a / s. V Nemecku a v Ázii boli nájdené výskyt určitého genotypu HCV u pacientov s kryoglobulinemie. Údaje o možnom spojení s určitými genetický Kryoglobulinemie HCV varianty, ktoré sa líšia v štruktúre časti primárnej HVR1, vyžadovať potvrdenie. Malý počet pacientov zo séra a cDNA kryoprecipitátu, ktoré boli získané časti HCV genómu, a tiež prípadné chyby v určení nukleotidových sekvencií HVR1 nie je možné získať štatisticky platné výsledky. Predpokladá sa, že hlavnou príčinou autoimunitné prejavy hepatitídy C sú genetické alebo získané predispozície k autoimunitnej reakcie, spočívajúce v dysregulácia imunitného systému, ako aj faktory životného prostredia. Predispozície k autoimunitu môže dôjsť v dôsledku neúplnej klonální delécií CD4 + T-lymfocytov špecifických pre autológne T epitopy. V autoimunitných chorôb, prevalencia alely HLA je znázornené B8-DR3 a -DR4. Dátová komunikácia autoimunitnej reakcie u hepatitídy C sa za prítomnosti niektorých alel HLA protichodné. Zobrazenie výskyt HLA-B8-DR3 alel u niektorých skupín pacientov s hepatitídou C, symptómy autoimunitné hepatitídy a kryoglobulinemie. Je zaujímavé si všimnúť, že podľa Kirk A. D. a kol., prevalencia týchto alel HLA môže byť faktorom v post-transplantačnej hepatitídy C. Riziko, však, je vzťah medzi inými prejavmi autoimunity a HLA alel boli identifikované. Avšak prítomnosť autoprotilátok antitireoinyh a rozvoj autoimunitné thyroiditis, ktorý sa zvyšuje pri liečbe interferónom, do značnej miery závisí na citlivosti pacientov k indukcii protilátok. Príčinou radu autoprotilátok, napríklad LKM-1 proti pečeňové mikrozomálne cytochróm P450 2D6, môže byť zničenie pečeňových buniek do krvného obehu výnosových intracelulárnych proteínov. Fragmenty týchto proteínov nemusí byť v kontakte s T-lymfocyty v procese zrenia a klonální vypúšťa-špecifických T-lymfocytov, že nedošlo. Indukcia protilátok môže dôjsť v dôsledku podobnosti štruktúre epitopov HCV proteínov a proteínov v hostiteľskom organizme. Napríklad, jeden z nukleokapsidového proteínu HCV epitopom má veľkú podobnosť s autoepitopom anti-GOR protilátok a HCV epitop môže indukovať produkciu anti-gor protilátok. Nie je autoprotilátky a antivírusové protilátky sa skrížene reaktívne proti proteínov v hostiteľskom organizme. Podobné mechanizmy indukcie autoimunity v dôsledku podobnosti epitopov proteínov vírusu a hostiteľa sa predpokladá, pre autoimunitné reakcie vyvolané rôznymi vírusmi, napríklad herpes simplex vírus a ďalších infekčných agens. Pri tvorbe kryoglobulinemie môže hrať dôležitú úlohu vrodené alebo získané nedostatok systému komplementu, ako aj ďalšie vlastnosti fungovanie imunitného systému pacientov. Napríklad pacienti s CHC nasleduje kryoglobulinémie majú nižšie koncentrácie protilátok proti proteínu E1 v krvi a často nemajú protilátky do miesta 1921-1940, zodpovedajúci proteínu NS4. Ukazujúci vekové a rodové rozdiely: autoprotilátky a kryoglobulinemii sú častejšie u starších pacientov; Kryoglobulinémia sa pozoruje hlavne u žien. Klinické prejavy autoimunitných reakciou s hepatitídou C, je pravdepodobné, že závisí od faktorov životného prostredia vo Švédsku a Írsku nenašli súvislosť medzi hepatitídou typu C a autoimunitných chorôb, na rozdiel od výsledkov získaných v Taliansku, Španielsku, Nemecku, Číne, Kórei, Rusku a ďalších krajinách,

Zdá sa, že v hepatitídy C vo formácii autoimunity zahŕňa rôzne mechanizmy, čo môže ukazovať na rôznych autoimunitných reakcií. Jedným z najdôležitejších dôvodov účinku HCV na imunitný systém môže byť pretrvávanie vírusu v lymfoidných bunkách. Bolo preukázané, že HCV replikácia sa vyskytuje v bunkách CD34 + hematopoetických kmeňov, aj keď pomaly. Predpokladá sa, že tieto bunky slúžia ako dodatočný zásobník infekcie. Okrem toho, HCV sa nachádza v zrelých B-lymfocytov (CD19 +-buniek), keratinocyty a endotelových buniek (kde môže spadajú vo forme komplexov s lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou). Je nepravdepodobné, že HCV ovplyvňuje fungovanie týchto buniek na genetickej úrovni, vloženie DNA kópie genómu HCV alebo jeho časti do genómu hostiteľskej bunky, je detekovaný. HCV nemení repertoár lymfatických buniek v krvi zvýšením obsahu nezrelých lymfocytov, na rozdiel od vírusu Epstein-Barrovej a HIV. Pravdepodobnejšie je zahrnutie HCV do regulácie fungovania buniek imunitného systému pomocou špecifických efektorov. U pacientov s HCV v sére sa zvyšuje koncentrácia rozpustného CD23 a rozpustné TNF-alfa receptory, koncentrácia iných cytokínov, sa nelíši od normy. Možné priame alebo nepriame účinky štrukturálnych proteínov HCV na faktory regulujúce fungovanie imunitného systému. Hore uvedená je inhibícia HCV proteínu HCV receptorom b-lymfotoxínu. Okrem toho je experimentálne dokázané, že transgénne myši exprimujúce obalové proteíny HCV E1 a E2, vykazovali príznaky podobné ľudskej Sjögrenovho syndrómu, ktorý je jedným z prejavov autoimúnne hepatitídy C. Korelácia medzi autoimunitné prejavy a trvanie ochorenia znamená, že dlhodobé vystavenie antigénu na imunitný systém hostiteľa je predpokladom pre rozvoj autoimunity.

Prítomnosť autoprotilátok, kryoglobuliny, najmä v kombinácii s autoimunitnými lézií určitých orgánov, môže mať vplyv na voľbu liečby hepatitídy C spravidla za prítomnosti autoprotilátok, non-orgánovo špecifických a kryoglobuliny žiadny vplyv na účinnosť liečby interferónom. U takýchto pacientov nebol prakticky žiadny výskyt ďalších nežiaducich reakcií v porovnaní s pacientmi s HCV bez autoimunitných prejavov. Okrem toho, liečba jedným interferónom s ribavirínom a interferónom vedie k oslabeniu autoimunitnej reakcie a vymiznutí klinických príznakov kryoglobulinemie spolu s zníženie alebo vymiznutie virémie. To je ďalší dôkaz skutočnosti, že HCV môže byť etiologickým činidlom týchto autoimunitných ochorení. Avšak, použitie interferónu v protilátok prítomnosti a antityreoidálna LKM-1 často spôsobuje zvýšenú autoimunitnú reakciu. Prítomnosť týchto autoprotilátok v krvnom sére je kontraindikáciou takejto liečby. U pacientov s hepatitídou C a autoimunitnými reakciami sa tiež zvyšuje riziko vzniku diabetes mellitus počas liečby interferónom.

Takže musíte vyskúšať pacientov s hepatitídou C v prítomnosti autoimunitných prejavov z dôvodu častého potreby osobitného prístupu k ich liečbe. Naopak by mal byť testovaný u pacientov s niektorými autoimunitných ochorení HCV infekciu, pretože systémové účinky HCV, ktorá je teraz viac než zrejmé, môže spôsobiť autoimunitné prejavy. Tak, HCV persistiruya v hepatocytoch a lymfoidných buniek a keratinocytov a nie vedie iba k orgánovo špecifických, ale aj poruchy systému môže byť považovaný za pôvodcu multisystémové ochorenie.

záver

Takže v prevažnej väčšine prípadov akútnej hepatitídy C imunitný systém nedokáže eliminovať vírus. Zatiaľ nie je jasná myšlienka, prečo sa to deje. Je zrejmé, že HCV má evolučne fixované schopnosti, ktoré zabezpečujú jeho pretrvávanie. Po prvé, je vysoká frekvencia aminokyselinových substitúcií v určitých oblastiach vírusových proteínov, ktoré obsahujú B alebo T epitopy, ktoré uvedené pre HVR1 a určité vírusové CTL- epitopy. Po druhé, ide o kvázi-druhovú povahu HCV, ktorá umožňuje niekoľkým variantám vyhnúť sa vylučovaniu protilátok a imunitných buniek zo súboru vírusov tohto izolátu. Po tretie, množstvo vírusových proteínov môže poskytnúť účinnú rezistenciu voči imunitným antivírusovým mechanizmom, ako je ukázané pre NS5A a proteínovú kôru. Po štvrté, vírus je schopný infikovať nielen hepatocyty; on je náchylný k lymfropropizmu, vytvárať ďalší nádrž infekcie.

Avšak imunitný systém môže mať významný vplyv na infekciu HHV. V 15% prípadov akútnej hepatitídy C, to účinne ničí vírus, a u pacientov chronicky infikovaných HCV poskytuje mierne obmedzenie infekcie už takmer 20 rokov. Hlavnými faktormi imunity, ktoré poskytujú elimináciu vírusu, sú: vysoký titer neutralizačných protilátok, intenzívny, namierené proti mnohým vírusových antigénu Th- a odpovedí CTL, a vysoké hladiny IFN-indukovateľných proteínov. Predpokladá sa, že toto je odpoveď v prvých mesiacoch akútnej hepatitídy C, ktorá prináša úspech pri odstraňovaní vírusu. Snáď oslabenie akejkoľvek časti antivírusového imunitného mechanizmu umožňuje vírusu rozvinúť súbor svojich prostriedkov na pôsobenie na imunitný systém. Dlhodobé pretrvávanie HCV môže viesť k B-bunky limfoproliferativanyh porúch, ako sú zmiešané kryoglobulinemie, non-Hodgkinovho lymfómu, malígnych a vzhľadu a organ nešpecifické protilátky. Preto by chronická infekcia HCV mala byť považovaná za multisystémovú chorobu.

Napriek početným pokusom vytvoriť laboratórne vzorky vakcín proti HHV, žiadny z nich nie je úspešný. Dúfame, že sa nájdu neutralizujúce antigénne determinanty so širokou krížovou imunoreaktivitou, ktoré sa stanú predmetom návrhu vakcíny.

Ako zvýšiť imunitu pri hepatitíde

Ako každý vie, imunitný systém ľudského tela zápasí s rôznymi patogénmi, vírusmi vrátane vírusu hepatitídy.

Ako môžeme pomôcť nášmu imunitnému systému, stimulovať jeho prácu? Pokúsme sa pochopiť tento článok!

Existuje niekoľko typov látok, ktoré ovplyvňujú prácu imunitného systému:

1. imunomodulátory - lieky, ktoré obnovujú činnosť zlomených alebo chýbajúcich z nejakých dôvodov dôvodov imunitnej obrany. To znamená, že tieto látky modelujú a kompenzujú mieru výkonu imunity v prípadoch, keď existuje porušenie a má špecifický charakter. Imunomodulátory sú obzvlášť dôležité pri liečbe HIV a AIDS;
2. imunostimulanty - to sú drogy a látky, ktoré stimulujú okamžitú prácu na všetkých spojeniach nášho imunitného systému. Zvyšujú aktivitu tam, kde neexistuje žiadna špecifická dysfunkcia, aktivita imunitného systému je depresívna. Imunostimulancia sa používa na liečbu častých, ale odlišných infekcií tela;
3. immunocorrectors sú látky bodovej akcie. Používajú sa v prípadoch, keď je známe porušenie v práci v imunite a je osamelé. To znamená, keď porušenie nie je zložité, ale jediné, ktoré nemá výrazný vplyv na iné prvky ochrany. Lieky tejto triedy sa v poslednom čase čoraz viac používajú v onkológii, pri liečbe malígnych nádorov;
4. Imunosupresívne lieky - to sú látky a drogy, ktoré v prípade potreby umožňujú znížiť imunitu. Existujú len dva takéto prípady. Po prvé, pacienta choroba je výsledkom autoimunitného procesu, pri ktorých imunitný systém vykazuje druh allegicheskuyu reakciu, a to nielen smerujúce na vonkajšie podnety, a orgánoch tela bunky. A druhé: ak pacientka prešla transplantáciou darcovských orgánov alebo tkanív.

Ako malý záchvat, chcem vás pozvať na čítanie článku "Neinterferónová liečba hepatitídy C", ktorá ukazuje výsledky viacročného štúdia liečby hepatitídy C prvého genotypu.

Budeme s vami analyzovať imunomodulátory a stimulanty syntetického pôvodu alebo prípravky vytvorené pomocou nanotechnológií. Je zrejmé, že samotná metodika ich výroby sa takpovediac nedá očistiť všetkým.

Musíme však objektívne pochopiť, že v prípade závažného porušenia imunity sa nám v skutočnosti môžu len tieto prostriedky pomôcť. A potom rastlinné (prírodné) agenti s rovnakou akciou pracujú trochu inak

Syntetický liek ovplyvňuje rýchlosť produkcie špecifických proteínov a imunitných telies - leukocyty, lymfocyty, globulíny, reaktívne plazmatické bielkoviny. Ich počet v krvi sa zvyšuje a imunita sa zvyšuje. Rovnako ako to, čo nazývame prirodzenými modulátormi imunity, nezrýchľuje žiadnu syntézu.

Prírodné stimulátory vzrušujú centrálny nervový systém, urýchľujú metabolické procesy. Ako to robí napríklad napríklad včelí jed. Prietok krvi sa urýchľuje a imunitné látky sa rýchlejšie dostávajú do infikovaných buniek. A mŕtve telá, zachytené týmito vírusmi, produkty rozpadu buniek, toxíny uvoľnené niektorými patogénmi sa rýchlejšie vylučujú.

Takéto nástroje Apitherapy propolis, materská kašička, peľ, sú prírodné imunomodulátory, ktoré sú zdrojom vitamínov, minerálov, stopových prvkov, zvyčajne buď nemajú dostatok jedla, alebo získať v chemicky inertný forme.

Ak má osoba vrodenú imunitnú deformáciu, je viac než pravdepodobné, že prírodné imunomodulátory v tomto konkrétnom prípade nepomôžu. Ak však naše telo neobsahuje látky, z ktorých sa syntetizujú agenti imunitnej obrany, je problém oveľa jednoduchšie vyriešiť.

Medzi imunomodulátormi sú vhodné tie, ktoré stimulujú vlastnú produkciu interferónov. Patria medzi ne:

Medzi prírodnými alebo prírodnými imunomodulátormi je možné prideliť tieto prostriedky (včelárske výrobky):

• včelí jed (silný stimulant metabolizmu);
• propolis;
• materská kašička;
• ambrózie.

Ak existuje podozrenie z nedostatku diétnych zložiek, dobrým riešením bude začať používať:

• vyklíčené zrná pšenice, raže, ovsa;
• extrakt z echinacey;
• za deň - 100 gramov plodov bohatých na vitamín C;
• povinné pohár vývaru dogrose raz denne, na noc;
• Sibírsky ženšen.